El tratamiento de la epilepsia con medicamentos se inició el siglo XIX con la utilización de los bromuros. Desde entonces, se han desarrollado diversos fármacos que son actualmente de uso común, y se encuentran otros más en investigación. Cualquiera que sea el medicamento, necesariamente lleva a cabo diversos pasos desde su ingestión hasta la producción de efectos clínicos
Los cambios que los medicamentos (fármacos o drogas) sufren en el organismo se resumen en el cuadro siguiente:
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DROGA
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ABSORCION %
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UNION A PROTEINAS HS.
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VIDA MEDIA
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RUTA DE ELIMINACION
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CARACTERISTICAS ESPECIALES
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FENOBARBITAL
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Lenta(95-100%)
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48-54
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72-144
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Metab hep. 25% sin cambios
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Inductor enzimático, Sedante
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FENITOINA
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Lenta (85-95%)
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90-93
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9-40
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Metab.hep. saturable Vida media dependiente de
de la concentración |
Inductor enzimático
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PRIMIDONA
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Rápida (90-100%)
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20-30
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4-12
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Metab.hep.Metabolitos excretados sin cambios (40%)
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Inductor enzimático
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CARBAMAZEPINA
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Lenta (75-85%)
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70-78
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8-24
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Metab.hep.
Metabolito activo: Autoinduce su metabolismo |
Inductor enzimático
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ACIDO VALPROICO
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Rápida (100%)
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88-92
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7-17
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Met.hep. Metabolitos activos Concentración dependiente de unión a proteínas
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Inhibidor enzimático
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CLONAZEPAN
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Rápida (80-90%)
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80-90
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30-40
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Met.hep.Produce tolerancia
Exacerbación al suspenderlo |
Sedante
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Al igual que cualquier medicamento, los fármacos anticonvulsivos tienen efectos colaterales que en ocasiones son severos y pueden obligar a descontinuar el tratamiento.
Los medicamentos anticonvulsivos interactúan entre sí, por lo que lo más recomendable es evitar asociaciones. Ocasionalmente éstas pueden intentarse y en esos casos es necesario tener en mente los efectos recíprocos sobre los respectivos niveles:
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DFH
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CBZ
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FB
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PMD
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VPA
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BZD
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DFH
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+
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–
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CBZ
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–
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+
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–
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–
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FB
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–
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–
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PMD
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–
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VPA
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+
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+
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+
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BZD
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+
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Con los fármacos anticonvulsivos conocidos es posible controlar satisfactoriamente más del 80 % de los casos de epilepsia, aunque no siempre con el primer tratamiento elegido.
Como mencionamos en los lineamientos generales, lo más recomendable es la monoterapia (terapia con un solo medicamento). pues con las asociaciones de medicamentos es difícil saber a cuál droga atribuir tanto los efectos terapéuticos como los indeseables y éstos aumentan con las interacciones.
La cuantificación de los niveles séricos de los fármacos anticonvulsivos es un auxiliar valioso. Al inicio de un tratamiento sirven como una guía para ajustar dosis siempre y cuando se realicen pasado el tiempo necesario para alcanzar el estado estable (cuando los niveles del fármaco circulante tienen mínimas fluctuaciones). Si el paciente se controla bien y no hay manifestaciones colaterales es innecesario repetir los niveles periódicamente, pero si no hay buen control o hay efectos colaterales o tóxicos es conveniente hacerlos para decidir las modificaciones pertinentes.
FÁRMACOS TRADICIONALES
Los llamados fármacos tradicionales son aquéllos que tienen en uso varias décadas y cuyos efectos tanto terapéuticos como colaterales y tóxicos son ya muy bien conocidos: fenobarbital, fenitoína, primidona, carbamazepina, valproatos y benzodiazepinas, que se describirán en sus mecanismos de acción, indicaciones, efectos colaterales y tóxicos.
Fenobarbital. S e introdujo a la clínica en 1912 como hipnótico y tranquilizante, pero se descubrió por Hauptmann ese mismo año que las crisis epilépticas tenían una marcada reducción con su uso. .
Indicaciones: crisis tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales.
Efectos colaterales y tóxicos: sedación, ataxia, mareo, insomnio, hiperquinesia, cambios del talante, agresividad, disfunción cognitiva, impotencia, reducción de la libido, deficiencia de folato, de vitamina K y D, osteomalacia, contractura de Dupuytren, hombro congelado, anormalidades del tejido conectivo, rash.
A pesar de los efectos colaterales, es muy efectivo y barato. Muchos de los efectos son dependientes de dosis, por lo que una vigilancia adecuada, con la dosis mínima efectiva mejoran la tolerabilidad.
Fenitoína. (Wilder) Merritt y Putnam en 1938 descubrieron el efecto anticonvulsivo de la fenitoina sin efecto hipnótico, lo cual significó un cambio muy notable en el tratamiento de la epilepsia, hasta entonces a base de bromuros y fenobarbital y fue el primer producto que mostró efectividad anticonvulsiva en animales antes de ser probado en seres humanos.
Indicaciones: crisis parciales y crisis generalizadas tónico-clónicas.
Efectos colaterales y tóxicos: ataxia, mareo, letargia, sedación, cefalea, disquinesia,, encefalopatía aguda, cambios de talante, depresión, agresión, síndrome cerebeloso crónico, neuropatía periférica; datos de hipersensibilidad (erupción cutánea, fiebre, anemia); deficiencia de folatos, anemia megaloblástica, afectación de la médula ósea; hepatitis, deficiencia de vitamina K, defectos de coagulación; disminución de las inmunoglobulinas (proteínas que constgituyen los anticuerpos o defensas del organismo), descalcificación, disfunción tiroidea, disfunción hormonal, pérdida de la libido, trastornos del tejido conectivo, pseudolinfoma, vasculitis, miopatía; rasgos faciales toscos, hirsutismo (exceso de veloo en las mujeres), hinchazón de las encías.
Carbamazepina. . A finales de los años 50 se probó exitosamente como anticonvulsivo y como tratamiento de la neuralgia del trigémino, estableciéndose en los siguientes años como uno de los anticonvulsivos más importantes del mundo.
Indicaciones: crisis parciales y crisis generalizadas tónico-clónicas.
Efectos colaterales y tóxicos: somnolencia, fatiga, mareo, ataxia, diplopia, visión borrosa, rash y otras reacciones cutáneas, discrasias de médula ósea, hiponatremia, retención de agua y nefritis.
Valproato. B.S. Baron lo sistetizó por pirimera vez en 1882 y fue usado inicialmente como un solvente orgánico. Meunier, en 1963, fue el primero que identificó au acción antiepiléptica mientras lo usaba como solvente en en el tamizaje de nuevas drogas antiepilépticas. Los primeros estudios clínicos fueron reportados por Carraz en 1964 y desde entonces su uso ha sido cada vez más difundido.. Del ácido valproico se han derivado el valproato de magnesio, de sodio y el divalproato de sodio.
Indicaciones. Crisis parciales y todo tipo de crisis generalizadas (tónico-clónicas, ausencias, mioclonias, atónicas).
Efectos colaterales y tóxicos: Toxicidad hepática severa en niños pequeños (efecto raro), pancreatitis, insuficiencia renal, mareo, trastornos cognitivos, agresividad, temblor, debilidad, encefalopatía, trombocitopenia, neutropenia, anemia aplástica, adelgazamiento y pérdida del cabello, ganancia de peso .
Existen nuevos fármacos (oxcarbazepina, lamotrigina, felbamato, gabapentín, vigabatrina, topiramato, levetiracetam, etc.) que actualmente se usan en los casos considerados refractarios y cuya verdadera utilidad se evaluará con el tiempo.
Fármacos tradicionales
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Nombre genérico
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Abreviatrura
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Marcas disponibles
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| Fenobarbital |
Pb
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Fennabbott |
| Fenitoína |
PHT
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Epamín, Fenidantoín S, Fenitrón |
| Primidona |
PMD
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Mysoline, Pridona |
| Etosuximida |
ETX
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Zarontín |
| Carbamazepina |
CBZ
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Tegretol, Neugerón, Carbazina |
| Valproato |
VPA
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Depakene (ácido valproico), Atemperator, Criam (valproato de magnesio), Epival (divalproato de sodio), Leptilán (valproato de sodio) |
| Clonazepam |
CNZ
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Rivotril |
Nuevos fármacos
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Nombre genérico
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Abreviatrura
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Marcas
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| Oxcarbazepina |
OXC
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Trileptal |
| Felbamato |
FBM
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Felbatol |
| Vigabatrina |
VGB
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Sabril |
| Lamotrigina |
LMG
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Lamictal |
| Gabapentina |
GBP
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Neurontín |
| Topiramato |
TPM
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Topamax |
| Levetiracetam |
LVT
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Keppra |
INDICACIONES DE LOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS
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TIPO DE CRISIS
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1ª. ELECCIÓN
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ALTERNATIVA
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| Crisis focales simples o complejas | PHT, CBZ, VPA | Pb, PMD, nuevos |
| Ausencias | VPA, ETX | LMG |
| Crisis generalizadas tónicas, clónicas y tónicoclonicas | PHT, CBZ, VPA | Pb,PMD, nuevos |
| Mioclónicas | VPA, CBZ | LMG |
| Atónicas | CNZ, VPA | TPM, LMG |
FÁRMACOS NUEVOS DISPONIBLES EN MÉXICO
Todos tienen en común que son producto de investigaciones encaminadas a encontrar tratamientos antiepilépticos, han sido ensayados en las diferentes fases de investigación y finalmente en seres humanos antes de su comercialización. Las indicaciones iniciales para los primeros ensayos clínicos son crisis parciales simples o complejas con o sin generalización secundaria de difícil control, en pacientes mayores de 14 años.. Para su evaluación de eficacia y tolerabilidad se han comparado con carbamazepina o fenitoína y se considera como medida de eficacia la reducción de crisis igual o mayor al 50% en relación a la frecuencia basal, todos utilizados como terapia de adición al esquema que previamente tenía el paciente. La mayoría han sido ensayados ya en niños y en síndromes epilépticos como el Lennox-Gastaut, encontrándose otras indicaciones para algunos de ellos. Igualmente se han ensayado como tratamiento único en epilepsia de reciente inicio.
Oxcarbazepina. Es tan efectiva como la carbamazepina pero es mejor tolerada y la frecuencia de efectos indeseables, similares a los de la carbamazepina, es menor, sobre todo en cuanto a las reacciones cutáneas.
Felbamato . Fue sintetizado por los laboratorios Wallace en 1954.
Indicaciones: Terapia coadyuvante en epilepsia parcial y generalizada refractarias y en el síndrome de Lennox-Gastaut.
Efectos colaterales y tóxicos: Trastorno severo del hígado y anemia aplástica (daño en la médula ósea, donde se producen todos los elementos de la sangre) son los más serios, aunque raros. Otros son: insomnio, pérdida de peso, síntomas gastrointestinales, fatiga, mareo, letargia, cambios de conducta, ataxia, trastornos visuales, cambios del estado de ánimo, reacción psicótica y erupciones en la piel. Se ha retirado la aprobación de la Food and Drug Adminstration (FDA) de EUA para su uso, debido a los efectos adversos graves.
Lamotrigina . En vista de que varios de los anticonvulsivos tradicionales tienen efectos antifolato (reducen una vitamina llamada ácido fólico), se consideró que esto era una propiedad anticonvulsiva y la investigación en ese sentido por parte de laboratorios Wellcome dio como resultado la producción de feniltriazinas, de las que derivó la lamotrigina, una triazina de estructura química diferente a la de otros anticonvulsivos. Su acción antifolato es muy débil, pero su efecto anticonvulsivo es muy bueno, por lo que ambos efectos se consideran independientes en la actualidad.. .
Efectos colaterales y tóxicos: erupción cutánea , dolor de cabeza, anemia, ataxia, astenia, diplopia, náusea, vómito, mareo, somnolencia, insomnio, depresión, psicosis y aumento de crisis.
Vigabatrina. El GABA (Ácido Gama Amino Butírico) es el neurotransmisor inhibidor más importante del sistema nervioso central y sus anomalías se relacionaron con la presentación de epilepsia, motivo por el que muchas investigaciones se encaminaron por este rumbo. De estas investigaciones se originó la vigabatrina, que es un análogo del GABA.
Indicaciones: Terapia coadyuvante en la epilepsia parcial y generalizada refractarias, así como en el síndrome de West y el síndrome de Lennox-Gastaut.
Efectos colaterales y tóxicos: sedación, mareo, cefalea, ataxia (pérdida del equilibrio), parestesias, agitación, amnesia, cambios del talante, depresión, psicosis, confusión, agresividad, ganancia de peso, diarrea, trastornos del campo visual.
Gabapentina . Mecanismos de acción. No se conocen.
Indicaciones: Terapia coadyuvante en epilepsias parcial y generalizada refractarias.
Efectos indeseables y tóxicos: somnolencia, mareo, ataxia, somnolencia, cefalea, temblor diplopia, náusea, vómito, rinitis y exacerbación de crisis.
Topiramato. Tiene varios mecanismos de acción
Efectos colaterales y tóxicos: mareo, ataxia, cefalea, parestesias, temblor, somnolencia, trastornos cognitivos, confusión, agitación, amnesia, depresión, labilidad emocional, náusea, diarrea y pérdida de peso.
Levetiracetam Tiene una absorción rápida y casi completa, su vida media es de 6 a 8 horas. Es efectivo para crisis parciales con o sin generalización secundaria y en epilepsia de Janz. Se utiliza a dosis de 500 a 1500 m con buena tolerabilidad y eficacia.
Efectos adversos: somnolencia, astenia, infección, mareo, alteraciones psiquiátricas.
Uso de la dieta catogénica en epilepsia infantil
Por: Dra. Eneida Porras Kattz
La dieta cetogénica clásica se desarrolló en 1920 para el tratamiento de niños con crisis de muy difícil control, y en la actualidad continúa su uso en pacientes que han tenido mala respuesta a los medicamentos antiepilépticos.
Consiste en una alimentación alta en grasas y baja en carbohidratos y proteínas, la cual produce los llamados cuerpos cetónicos derivados de la digestión de las grasas, Estos cuerpos cetónicos aumentan la acidez de la sangre y contribuyen a mejorar el control de cualquier tipo de crisis. Las que mejor responden son las crisis mioclónicas (sacudidas o sobresaltos repentinos) y las atónicas (caídas súbitas al aflojarse el cuerpo, sin que el paciente se dé cuenta de ello).
La alimentación se calcula en forma muy cuidadosa de acuerdo a la edad, el peso y la estatura del paciente, tomando en cuenta sus necesidades calóricas de crecimiento.
Aunque se desconoce el mecanismo exacto por el cual actúa la dieta cetogénica, se ha postulado que influye en forma favorable en el metabolismo energético cerebral, e incrementa las reservas energéticas cerebrales.
La dieta cetogénica se utiliza como un último recurso, cuando las crisis producen incapacidad a pesar del uso combinado de dos o tres medicamentos o cuando el medicamento ha tenido los reajustes necesarios por un período de meses o años, sin éxito alguno. Se prescribe en niños entre 1 a 8 años de edad; los niños más pequeños tienen dificultad para alcanzar el estado cetósico y hay tendencia a la hipoglicemia (niveles de azúcar en sangre por debajo de lo normal); por arriba de esta edad es más difícil que cumplan con la dieta.
Si bien es generalmente bien tolerada, no está libre de efectos colaterales potenciales, entre ellos, reducción significativa de la masa ósea (disminución del calcio depositado en los huesos), formación de cálculos renales, adelgazamiento del cabello y caída del mismo, complicaciones cardiovasculares asociadas a aterosclerosis (depósito de grasa en las paredes de las arterias), así como alteraciones en el estado de conciencia, que pueden llegar hasta el estado de coma.
El inicio de la dieta requiere de que el paciente se interne en un hospital con la finalidad de enseñarle a él y a su familia cómo llevarla a cabo, vigilar el estado metabólico del paciente y realizar un registro inicial sobre la respuesta del paciente a la dieta en cuanto al control de las crisis.
Los resultados con la dieta cetogénica son variables, pero se reporta hasta el 40% de reducción de las crisis en más de un 50% de los casos.
El éxito de la dieta cetogénica depende de varios factores, pero primordialmente es el resultado de la participación de un equipo médico multidisciplinario, de un apoyo familiar muy amplio y de una gran motivación por parte del paciente y la familia para iniciar y mantener el rigor que la dieta exige.
TRATAMIENTO ANTIEPILÉPTICO DURANTE EL EMBARAZO . El uso de medicamentos durante el embarazo incrementa el riesgo de malformaciones, sin embargo, el descontrol de la epilepsia resulta más peligroso, así como la polifarmacia (uso de muchos medicamentos al mismo tiempo). Por lo tanto debe usarse un solo medicamento, y el de elección es el que controla mejor a la paciente.
TRATAMIENTO DE LA MUJER EPILÉPTICA DURANTE EL EMBARAZO
La mujer epiléptica puede tener descendencia si así lo desea, pues la mayoría de las epilepsias no son hereditarias, pero el uso de medicamentos durante el embarazo incrementa el riesgo de malformaciones en relación a la población general (en la población no epiléptica es del 2% y con tratamiento antiepiléptico aumenta al 6%), sin embargo, el descontrol de la epilepsia resulta más peligroso, así como la polifarmacia (uso de muchos medicamentos al mismo tiempo). Por lo tanto debe usarse un solo medicamento, y el de elección es el que controla mejor a la paciente .
Es aconsejable que la mujer comunique al neurólogo tratante la decisión de embarazarse desde que es una intención, pues desde antes de la concepción debe disminuirse el riesgo de teratogénesis administrando ácido fólico, vitamina que se sabe se reduce con el uso de los fármacos antiepilépticos y cuya carencia se relaciona con la presentación de malformaciones congénitas. Actualmente, muchos neurólogos deciden administrarla a toda mujer que ha empezado a reglar, puesto que los embarazos inesperados son frecuentes y la joven con epilepsia debe estar informada de antemano de los riesgos reales y cómo prevenirlos. Durante el embarazo, la epilepsia puede mantener un control similar al que tenía previamente, mejorar o empeorar, y el mejor tratamiento antiepiléptico para la mujer embarazada es el que mejor la controla. Lo más deseable es que el control de las crisis sea muy estricto, ya que su presentación frecuente puede provocar incluso pérdida del producto o al menos daño cerebral. Por lo tanto, la vigilancia debe ser mayor, tanto desde el punto de vista neurológico para el control de la epilepsia como obstétrico, para conocer el desarrollo del bebé, posición, etc. . Las decisiones en relación al tratamiento antiepiléptico competen exclusivamente al neurólogo tratante, quien deberá auxiliarse más frecuentemente de los niveles séricos y ajustar periódicamente las dosis para mantenerlos en rangos terapéuticos con la mínima cantidad de medicamento que se necesite. En el último mes del embarazo puede requerirse la administración de vitamina K para prevenir una hemorragia en el bebé, si el tratamiento es con fenobarbital y se recomienda la aplicación de vitamina K I.M. al final del embarazo. Si el parto será por vía natural o por cesárea, es una decisión que tomará el ginecólogo basándose en las condiciones de la mujer y no porque exista epilepsia.